Ett gäng småskurkar blir rekryterade av den lokala gangsterfalangen, totas ihop för att tvinga en familjeman att hämta ett viktigt papper i ett kassaskåp på ett kontor. Pappret är borta, men spåren efter det lämnar blod och frågetecken bakom sig. De smartaste skurkarna, de som inte blir dödade längs vägen med andra ord, följer spåret ända upp i toppen och hittar där toppchefen Mike Lowen (Matt Damon).

Raoul Duke (Johnny Depp) är skickad till Las Vegas för att göra en reportage om Mint 400, en galen motorcykeltävling. Med i bilen har han sin självutnämnda advokat Dr. Gonzo (Benicio Del Toro) och hela bakluckan full med droger och sprit. De båda testar dessa utan tvekan och de blir höga som hus. När de kommer fram till hotellet och har kommit upp på rummet så kommer Lacerda (Craig Bierko) som är den inhyrda fotografen.