Velma råkar illa ut och har 12-18 månaders sjukhusvistelse framför sig, så Fred lyfter frågan vem som kan över hennes plats i Mysteriegänget. Shaggy är redan steget före och har lagt in en annons på Craigslist och i nästa sekund så kör en motorcykel upp och vem kör om inte Lisbeth Salander.
I filmen Scoob! får vi se hur Shaggy och Scooby-Doo möts, och hur deras äventyr med de övriga i gänget tar sin fart. Och vi får också se hur de båda två blir "uppstrålade" till ett rymdskepp, The Falcon Fury, ett skepp som mest troligt tillhör en skurk som heter Blue Falcon. En skurk, som i den här filmen mest verkar vara en superhjälte.
Mystery Inc., bestående av Fred (Freddie Prinze Jr.), Velma (Linda Cardellini), Daphne (Sarah Michelle Gellar) och Shaggy (Matthew Lillard) med hunden Scooby Doo i hälarna har blivit kontaktade av Emile Mondavarious (Rowan Atkinson) som ber dem om hjälp att lösa ett mysterium på hans turist-ö. Det händer en massa mystiska och konstiga saker bland alla åkattraktioner och pooler, och när ryktena börjar gå börjar turisterna försvinna. Och det är där som gänget kommer in i bilden.
