Kathleen Kelly (Meg Ryan) driver en liten barnboksaffär som kämpar för sin överlevnad och som får det tufft när stora bokhandelsjätten Fox Book Stores öppnar i kvarteret. VD för Fox Book Stores är Joe Fox (Tom Hanks) och är därför Kathleens bittre fiende.
I den här klassiska romantiska komedin börjar filmen med att Harry (Billy Crystal) och Sally (Meg Ryan) ska bila tillsammans från University of Chicago till New York. Det är en lång bilresa, 18 timmar lång, och på filmen får vi följa en del av deras konversationer. En av dem handlar om filmen Casablanca där vi kommer in mitt i dialogen:
