Kevin Pacalioglu (Tyler Labine) har gåvan - gåvan att se och prata med spöken - men det är också en gåva som ständigt placerar honom i situationer som han inte riktigt kan kontrollera. När en vän till honom ber honom stå i en tidningskiosk och sälja tidningar i två dagar för att betala av en skuld så tar det bara 25 minuter innan Kevin befinner sig i en situation där han lämnar kiosken för att undersöka en spöklig händelse runt hörnet.
Johnny Blaze (Nicholas Cage), som är besatt av en demon som förvandlar honom till Ghost Rider då och då, har flytt till Rumänien där hans väg korsas av legosoldaterna Ray Carrigan (Johnny Whitworth) och hans muskelberg till kompanjon, Grannik (Spencer Wilding). De två är på jakt efter Nadya (Violante Placido) och hennes son Danny (Fergus Riordan). Precis innan Ray och Grannik får stifta bekantskap med Johnny Blaze för första gången fångar de Danny efter en stunds jakt, men behöver ett fordon, och lyckligtvis finns ett sådant i närheten.
Melindas (Jennifer Love Hewitt) väg korsas än en gång av ett spöke som dröjer sig kvar i den här världen i stället för att knata iväg mot ljuset. Den här gången är den ett aningen konfunderad spöke som inte riktigt kommer ihåg vad som har hänt med henne och varför hon skulle kunna vara död. Melinda börjar nysta i det och snart kommer de fram till att spöket, Tammy (Rena Sofer), blivit kidnappad och sedan inlåst i ett litet utrymme under golvet. Efter några veckor bakom lås och bom plockas hon sedan ut av sin kidnappare som plötsligt börjar vara jättesnäll mot henne.
Henry (Paul Rudd) förlorar sin fästmö i en olycka med en isskulptur samma dag som de ska gifta sig. Henry tar det väldigt hårt och ler i stort sett aldrig sedan den dagen. Hans syster Chloe (Lindsay Sloane) tröttnar på detta och drar med honom till mediet Ashley (Lake Bell) för att söka upp hans döda flickvän Kate (Eva Longoria Parker). Det blir inte bättre än att Ashley och Henry fattar tycke för varandra, trots att Kate dyker upp som spöke och försöker sätta käpp efter käpp i hjulen mellan dem.
Lisa Brody (Susan May Pratt) ska gifta sig med sin älskade Josh (David Lipper), men underliga saker börjar hända ju närmre bröllopet de kommer. Det visar sig, tack vare Melindas (Jennifer Love Hewitt) förmåga att se dödas andar som fortfarande vandrar omkring på jorden, att Joshs före detta döda fru ställer till med otyg. När Melinda berättar för sin nära vän och kollega Andrea (Aisha Tyler) att det är just ett ex som ställer till med otyg så kommer de in på att Melinda inte vet om vad hennes egen kille har haft för flickvänner innan han träffade Melinda.
Alldeles i början av filmen är karaktärerna Sam (Patrick Swayze) och Carl (Tony Goldwyn) på väg till sitt jobb på banken. Sam är väldigt nervös inför ett möte med ett gäng japaner och deras konversation lyder så här:
Sam: "Pitching these Japanese guys makes me so nervous, I..."
Carl: "Hey. You're gonna be great, ok?"
Sam: "What am I supposed to say. I mean, I can't very well tell them my Swedish pompom girl joke, you know."
Frank Bannister (Michael J. Fox) kan se spöken och har tagit hjälp av två stycken som lever fan hos folk och sedan kommer Frank och "städar bort" spökena mot en liten penning. Spökena får dock inte sitta i baksätet i bilen, utan får åka i bakluckan på Franks gula gamla Volvo PV, något som Cyrus (Chi McBride) är heligt förbannad över:
Här skulle man ju vilja säga att spökjägarnas skjutvapen vore gjorda utav Bofors, men vi får nöja oss med att meddela att Ghostbusters enbart var inne i en butik tillhörande Orrefors. Något spöke har därinne sett till att en massa fina kristallfigurer kretsar omkring i butiken och spökjägarna ser till att de slutar göra det - och helt sonika trillar ner i golvet och går sönder!
